La mayoría de las muertes por cáncer se deben a metástasis, que pueden ocurrir varios años después de la
extirpación de un tumor. Investigaciones anteriores han mostrado cómo
las células tumorales dispersas salen del letargo; este nuevo
trabajo aporta evidencias de cómo las células permanecen inactivas.
Un equipo de investigadores del Instituto de Cáncer Tisch en Mount Sinaí ha dado un paso de gigante para resolver el gran misterio de la metástasis en la investigación del cáncer: las células cancerosas permanecen inactivas durante años después de dejar un tumor y viajar a otras partes del cuerpo, antes de despertar de nuevo. Pero, ¿dónde duerme el cáncer y cuál es el proceso que lo hace despertar de su letargo?
En un trabajo publicado este lunes en la revista Nature Cancer, un equipo en el
que participa el investigador español José Javier Bravo-Cordero muestra
cómo estas células tumorales permanecen “dormidas” y generan
una especie de matriz extracelular o "nido" que
fabrican con un tipo muy concreto de colágeno, el denominado colágeno
tipo III y que solo se vuelven malignas una vez que el
nivel de este colágeno disminuye.
Mediante experimentos en modelos de ratón, los
investigadores han visto también que al enriquecer el entorno de las células
con este colágeno podían obligar a las células a
permanecer en un estado inactivo y prevenir la reaparición del tumor. Un hallazgo que, a juicio del científico español, "tiene
implicaciones clínicas potenciales y puede conducir a encontrar un biomarcador
novedoso para predecir la recurrencia de tumores, así como a una intervención terapéutica para reducir las recaídas
locales y distantes".
En otras palabras, puede ayudar a diseñar una estrategia
destinada a prevenir
el despertar de las células inactivas para prevenir la
reactivación del cáncer.
El monstruo dormido
La mayoría de las muertes por cáncer se deben a metástasis,
que pueden ocurrir varios años después de la extirpación de un tumor.
Investigaciones anteriores han mostrado cómo las células
tumorales dispersas salen del letargo; este nuevo trabajo aporta
evidencias de cómo las células permanecen inactivas.
“Siempre ha sido complejo de entender por qué un
paciente desarrolla un tumor quince o veinte años después de haber quedado
limpio por una operación”, explica Bravo-Cordero a Vozpópuli desde su despacho en Nueva
York. “Lo que mostramos en este estudio es que las células son capaces de crear
un nicho que sostiene esa latencia”.
Una de las características que hace especial a
su laboratorio es que estudian las células tumorales in vivo, lo que les permite
observar mejor los procesos que se producen en los tejidos. “Tenemos ratones
que tienen tumores, pero en lugar de sacar una muestra, nosotros
ponemos el ratón en microscopio”, explica. “Les ponemos una
serie de ventanas y los observamos durante meses, con esa manera de observar
podemos ver cómo se comportan las células y examinar la arquitectura de la
matriz”.
Fue así como encontraron la primera pista que
les llevó a tirar del hilo. Al localizar las células tumorales durmientes en
los ratones, vieron que la disposición de la matriz de colágeno que tienen en
su entorno aparecía una organización diferente de la que tienen esas células
cuando el cáncer está proliferando y en plena actividad. "Lo
que vimos es que la arquitectura tridimensional es diferente",
explica el coautor del estudio, que trabaja como profesor Asociado de Medicina
(Hematología y Oncología Médica) en el Instituto del Cáncer Tisch en Mount
Sinaí.
Diferencias
en la organización de la matriz en células tumorales durmientes y en tumores
activos
Utilizando
técnicas de imagen de alta resolución, incluida la microscopía de dos fotones, los investigadores pudieron rastrear células tumorales
inactivas en modelos de ratón utilizando líneas celulares de
cáncer de mama y de cabeza y cuello. Y documentaron los cambios en la arquitectura de
la matriz extracelular a medida que las células tumorales se volvían inactivas
y cómo cambiaba cuando estas células se despertaban. La clave estaba en el tipo
de colágeno.
Colágeno contra la metástasis
En muestras de
pacientes, los investigadores demostraron que una gran cantidad de colágeno
podría usarse como una medida potencial para predecir la recurrencia del tumor
y la metástasis. En
los modelos de ratón, cuando los científicos aumentaron la
cantidad de colágeno tipo III alrededor de las células cancerosas que habían
dejado un tumor, se
interrumpió la progresión del cáncer y las células diseminadas se vieron
obligadas a entrar en un estado latente.
“Uno de los experimentos consistió en hacer crecer un tumor en los ratones, hacer una cirugía para quitarlo y en vez de directamente coser y cerrar, lo que hicimos fue tratar esa zona y poner una cama de colágenos III”, explica Bravo-Cordero. “Lo que sucedió fue que en los ratones que estaban tratados con ese colágeno el tumor no regresaba, estas estrategias que puedan tratar la zona quizá puedan prevenir que el tumor reaparezca”.
El círculo rojo alrededor de la segunda imagen es
la matriz de colágeno III del tumor
Esto
es algo similar a lo que ya se hace en el tratamiento de heridas, apunta, donde
se utilizan armazones de colágeno como una alternativa terapéutica para
heridas complejas de la piel. Lo que sugiere este resultado es la posibilidad
de enriquecer el microambiente tumoral con colágeno tipo III durante las
cirugías de extirpación de los tumores, de modo que se facilite la latencia de
las células tumorales y se prevenga la futura metástasis.
“Otra posibilidad sería encontrar un
fármaco que promoviera niveles altos de colágeno en el tejido donde se cree que
se puede desarrollar esa metástasis”, propone Bravo-Cordero, quien reconoce
que aún quedan muchas incógnitas por delante, pero se muestra esperanzado.
"La biología de las células durmientes nos da una ventana de trabajo muy
superior", sentencia. "Se trata de entender la biología primero y
desarrollar terapias después".
Un largo camino hacia la terapia
Para el investigador Héctor Peinado, jefe del
Grupo de Microambiente y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO), se trata de un interesante avance dentro de un campo
abierto hace unos años por uno de los coautores del estudio, Julio
Aguirre-Ghiso, quien descubrió que las metástasis durmientes
ocurren desde
los estadíos más tempranos. “Este trabajo la contribución que hace
es detectar la molécula, el colágeno de tipo III, que actúa como una señal para
que la célula tumoral siga quiescente y tranquilita”, explica a
Vozpópuli.
El principal reto, a juicio de este investigador (que no ha
participado en este estudio), es conseguir llevar a la clínica esta estrategia
para que el cáncer siga silente, algo en lo que trabajan varios grupos en
todo el mundo. “La dificultad es terapéutica”, asegura. “El
concepto interesante es que puedas promover un fenotipo silenciado y convivir
con ello”.
Para conseguirlo, no se trata tanto de introducir el colágeno
específico en los tejidos, sino de construir los andamios en los que se ancle
esta proteína. Como quien coloca postes para que el cáncer construya sus
nidos y permanezca en ellos. “Cada tipo tumoral y cada subtipo
probablemente tenga un mecanismo en el que vaya a promover esta activación o
silenciamiento”, explica, “y cada pasito que demos nos va a conducir a una
serie de terapias que se combinan con las que ya existen para reducir
aún más la metástasis”.
En resumen, con este nuevo trabajo Bravo-Cordero y su equipo han
dado un paso importante para saber dónde “duerme” el cáncer y con qué
clase de material fabrica el "nido" en el que
hiberna. También se abre una puerta a comprender mejor por qué en unas zonas
del cuerpo las células tumorales permanecen en quiescencia y en otras forman
metástasis, y si existe relación con las acumulaciones de determinados tipos de
colágeno. Pero sobre todo, señalan los propios autores, se abre por
primera vez una puerta al diseño de estrategias que conserven las ramas de
ese "nido" para que cronifique y el
cáncer nunca más vuelva a despertar.
Referencia: A tumor-derived type III collagen-rich
ECM niche regulates tumor cell dormancy (Nature Cancer) | DOI 10.1038/s43018-021-00291-9
No hay comentarios.:
Publicar un comentario